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Covid 19, cosa sapere sui vaccini attualmente approvati

Sanità | 12 Gennaio 2021

Nuovo appuntamento con la serie di domande e risposte che  portiamo  avanti per dirimere le questioni più scottanti relative ai vaccini contro il SARS-CoV-2 e alle pratiche vaccinali in generale. Le prime cinque domande hanno avuto la funzione di introdurre l’argomento, di affrontare alcune controversie storiche e, a partire da queste ultime, di mostrare come la scienza affronta i dubbi relativi ai vaccini e come queste metodologie possono applicarsi ora per eventuali chiarimenti richiesti dalla popolazione riguardo alle soluzioni proposte per porre fine all’attuale pandemia.

Le cinque domande odierne si pongono l’obiettivo di mostrare con maggiore accuratezza il funzionamento dei trials clinici dei vaccini approvati contro il SARS-CoV-2, la composizione di questi ultimi e, in ultima istanza, le possibili prospettive future per i prossimi candidati.

 

Come sono stati condotti i trials? Che vuol dire 95% di efficacia?

I trials clinici, solitamente, si dividono in varie fasi: vengono preceduti dalla sperimentazione pre-clinica, dove si affina la struttura del farmaco, lo si testa “in vitro” (su modelli cellulari) e susseguentemente “in vivo” (su modelli animali). Dopodiché, parte la vera e propria sperimentazione clinica, con la fase 1 che testa solo la sicurezza del preparato su un piccolo gruppo di volontari, e le fasi 2 e 3 che testano, su un numero crescente di volontari, l’efficacia del farmaco.

I trials clinici per gli studi sull’efficacia dei candidati vaccini di Moderna e Pfizer (ad oggi gli unici approvati dall’EMA, l’agenzia europea dei medicamenti) hanno potuto contare rispettivamente su più di 30’000 e 40’000 volontari, divisi equamente tra chi ha ricevuto il candidato e chi un placebo (tipicamente una sostanza inerte, senza il principio attivo del farmaco di cui si studia l’efficacia). Non sono state create discriminazioni di genere, sono state coinvolte persone di disparate aree geografiche, e i trials si sono svolti secondo la modalità “observer-blinded”, vale a dire che nemmeno gli osservatori sapevano chi aveva ricevuto il vaccino e chi il placebo.

I risultati sono straordinari: entrambi i vaccini approvati hanno raggiunto un’efficacia attorno al 95%. Per capire bene la portata di questo dato, si pensi che il Dr. Fauci, massimo esperto mondiale di malattie infettive, ad agosto sperava in un’efficacia del 50-60% per un candidato approvato, corrispondente al range d’efficacia riscontrato per il vaccino anti-influenzale del 2020 secondo le autorità sanitarie americane (CDC). L’efficacia del candidato, in questo caso, si calcola studiando la riduzione di casi di infezione, rispetto al gruppo placebo, del gruppo che ha ricevuto il vaccino: nel caso del trial di Pfizer, si sono infettate 162 persone che avevano ricevuto il placebo, contro le sole 8 del gruppo di interesse dello studio, ottenendo dunque questo eccezionale 95% di riduzione di infezione da SARS-CoV-2 in caso di somministrazione del vaccino.

 

Come agiscono i due vaccini di Pfizer e Moderna? Cosa contengono?

I due vaccini ad oggi approvati dall’EMA sono il simbolo di un progresso tecnologico a cui si lavorava da tempo. I due candidati sono infatti dei vaccini a mRNA (o RNA messaggero) e sono i primi due vaccini “figli” di questa tecnologia ad essere approvati per l’uso commerciale. In pratica, sequenze sintetiche di mRNA si prestano ad essere processate e tradotte in proteine inattivate per allenare il nostro sistema immunitario a combattere i patogeni contro cui deve essere diretto. L’informazione fornita dall’mRNA dei due vaccini approvati aiuta a sintetizzare la proteina Spike (necessaria per l’adesione cellulare del virus) inattivata.

Ma perché tanto clamore per la tecnologia a RNA? I vaccini, solitamente, funzionano con l’iniezione di un antigene, cioè la molecola che scatena la reazione del sistema immunitario e lo allena contro la minaccia del patogeno da cui si vuole ottenere protezione. In questo caso, come accennato sopra, non viene dato l’antigene vero e proprio, ma l’informazione per farlo produrre al nostro corpo. Così, il nostro sistema immunitario viene prima a contatto con ciò che lo rinforzerà, e acquisisce maggior familiarità con esso rispetto alle modalità classiche; inoltre, la tecnologia a mRNA permette una sintesi dei preparati più veloce e conveniente.

L’ultimo step per rendere questa tecnologia forse decisiva nella lotta al coronavirus è stato compiuto col miglioramento del rilascio dell’mRNA: queste molecole sono infatti molto specifiche ma, precedentemente, decisamente instabili una volta libere nel nostro corpo. I passi da gigante nella “conservazione” del preparato a mRNA (tramite lipidi sintetici che costituiscono le vescicole atte a conservare, appunto, l’RNA) fino all’interazione col nostro sistema immunitario hanno permesso, oggi, di avere due candidati già approvati per l’uso e pronti a far svoltare la lotta globale contro questa pandemia.

Ci sono effetti collaterali di rilievo?

Fortunatamente, le reazioni avverse sono state riscontrate in rari casi, quasi mai di grave entità, e si sono tutte risolte positivamente in pochi giorni. Gli effetti collaterali rilevati vanno dal dolore e gonfiore nel sito di iniezione a stanchezza, mal di testa, dolore ai muscoli e alle articolazioni, brividi e febbre. Come detto, anche le frequenze di questi eventi non danno adito ad enormi preoccupazioni. L’arrossamento nel sito di iniezione e una sensazione di nausea si sono verificati in meno del 10% dei casi. Prurito nel sito di iniezione, dolore agli arti, ingrossamento dei linfonodi, difficoltà ad addormentarsi e sensazione di malessere sono stati effetti ancora più rari, riscontrati in meno dell’1% dei casi. Si è riscontrata anche una lieve debolezza muscolare facciale, ma ancor più di rado degli effetti precedenti (meno di un caso su mille).

C’è invece un po’ più di circospezione e di timore per coloro che hanno già avuto reazioni allergiche in passato: secondo il CDC americano, si sono verificate ad oggi 21 reazioni allergiche sulle prime due milioni di somministrazioni dei vaccini di Pfizer e Moderna, e ben 17 sono occorse a pazienti che avevano una storia di precedenti allergie. Tuttavia, questo non è sfociato in complicazioni ingestibili, e ha aiutato i medici a definire con maggior precisione il protocollo di somministrazione, aumentando l’attenzione per chi ha una storia clinica di reazioni allergiche e il tempo di controllo immediatamente successivo all’iniezione. In ultima istanza, i vertici delle autorità regolatorie garantiscono che l’efficacia del vaccino supera di gran lunga i rischi di eventuali reazioni allergiche, comunque molto, molto rare anche quando rilevanti.

Perché sta tardando l’approvazione del candidato di AstraZeneca?

Facciamo un passo indietro, perché c’è un terzo vaccino proposto ci riguarda più da vicino, quello sviluppato in collaborazione tra AstraZeneca e l’IRBM di Pomezia, che costituisce quasi il 50 % delle dosi di vaccino prenotate originariamente dall’Italia. Il loro preparato sfrutta invece una tecnologia leggermente più conosciuta di quella a RNA, ma ugualmente intrigante e innovativa: tramite un vettore virale inattivato (un “adenovirus, in questo caso rilevato negli scimpanzè, incapace a replicarsi) viene rilasciata l’informazione genetica per sviluppare la risposta immunitaria. Questa tecnologia è molto meno instabile di quella ad RNA, e permette perciò una conservazione dei preparati a temperature meno estreme (nel normale frigo al posto che nel freezer o a -80oC).

L’approvazione nell’Unione Europea sta andando più a rilento rispetto ai candidati descritti precedentemente per tre eventi avversi nei volontari (che, dopo attenta valutazione, non sono stati associati al vaccino) e per un errore di dosaggio del vaccino nei trials. In particolare, una prima analisi intermedia ha decretato un’efficacia del 70% nei pazienti analizzati; tuttavia, c’è stata una discrepanza nelle somministrazioni delle prime dosi, dimezzate in alcuni volontari e intere in altri, che ha permesso di carpire una maggior efficacia per il gruppo che aveva ricevuto solo mezza dose di vaccino all’inizio.

Come diceva Pasteur, a cui tutta la ricerca sui vaccini dev’essere debitore, “il caso coglie solo le menti preparate”, e così AstraZeneca ha colto l’occasione per ridefinire il proprio protocollo di somministrazione e presentarne uno nuovo che ne aumentasse l’efficacia. L’approvazione dell’EMA dipende da questo e da una maggior precisione nel definire l’intervallo tra le due somministrazioni. È però importante ribadire che il vaccino di AstraZeneca è già stato somministrato nel Regno Unito e si prevede che, presto, potrebbe essere a disposizione anche per i cittadini comunitari. Nel frattempo, una redistribuzione delle dosi già prenotate dei primi due candidati è allo studio per quanto riguarda l’UE.

Ma il virus muta? Cosa significa questo per i vaccini?

Tutti i virus mutano, ma la stragrande maggioranza delle mutazioni non ha impatti significativi. Secondo un articolo pubblicato in “Journal of Virology” nel 2018, i virus a singolo filamento positivo di RNA (la polarità positiva è data dalla possibilità di essere tradotto in proteine senza step intermedi) come il SARS-CoV-2 sono i più soggetti a mutazioni, assieme ai retrovirus (responsabili dell’HIV e in grado di retro-trascrivere da RNA a DNA, come spiegato nella precedente serie di domande). Ma c’è mutazione e mutazione, e proprio il confronto con i retrovirus chiarisce questo aspetto.

La semplicità della traduzione dell’RNA virale a singolo filamento, con polarità positiva, fa sì che le interazioni con i nostri meccanismi cellulari siano ridotte rispetto ai retrovirus, che devono retro-trascrivere in DNA (e lo fanno autonomamente) per poi integrarsi nel nostro genoma, trascrivere in RNA e tradurre in proteine le loro informazioni genetiche. Tutte queste interazioni sono step che possono, sulla carta, cambiare la patogenicità del virus, e dunque una mutazione ad un virus con traduzione più semplice (come il SARS-CoV-2) ha meno possibilità di aumentare la patogenicità della manifestazione clinica associata all’infezione.

Ma le mutazioni possono influenzare l’azione dei vaccini? Come detto, la proteina Spike è responsabile dell’adesione del virus alle cellule del corpo umano, ed è il target di entrambi i vaccini approvati finora dall’EMA. Una mutazione che non coinvolgerà la proteina Spike non sarà, con quasi assoluta certezza, un problema per l’azione di questi vaccini; coinvolgendo la proteina Spike potrebbe, invece, causare maggiori grattacapi per creare difese immunitarie contro l’infezione.

Ma si può concludere questa risposta con una nota positiva, poiché i ricercatori sono per il momento concordi a dire che non vi sono evidenze che i vaccini sviluppati possano avere problemi contro le varianti di cui si legge attualmente (sudafricana ed inglese, entrambe concernenti anche la proteina Spike).

Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il nostro sistema immunitario viene allenato a riconoscere, e contrastare, diversi siti della proteina Spike virale. Mutazioni ridotte, dunque, non dovrebbero influenzare l’azione dei vaccini che, inoltre, potrebbero essere ridisegnati molto velocemente in caso di problemi per via della tecnologia a RNA.

Alfonso Martinisi – Aniello Napolano

Un articolo di Aniello Napolano pubblicato il 12 Gennaio 2021 e modificato l'ultima volta il 13 Gennaio 2021

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